导读策略赢
IRAK4是炎症信号通路的关键调控分子，在先天免疫和炎症反应中扮演核心角色，开发高效的IRAK4降解剂将作为炎症性疾病治疗的一种有前景的治疗策略。海南大学黄玲教授团队联合南方医科大学陈建军团队在国际权威药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（影响因子6.8，中国科学院大类一区）发表了题为“Discovery of Rigid Linker-Based IRAK4 PROTACs with Improved Metabolic Stability for the Treatment of Inflammatory Diseases”的研究论文，通过刚性连接子策略合理优化获得代谢稳定性显著提高的IRAK4降解剂，并验证其具有良好的抗特应性皮炎疗效。
本项研究中策略赢，该联合团队以已报道的IRAK4 PROTAC分子DE5为先导物，将刚性连接子策略应用于IRAK4-PROTACs分子设计中，成功发现并系统验证了一种高活性、选择性、代谢稳定的优选化合物FIP22，对 IRAK4的降解活性DC₅₀为3.2 nM，相比于先导物提升了115倍。同时，FIP22相较于阳性药KT-474表现出更优的代谢稳定性。在特应性皮炎小鼠模型中，FIP22通过靶向降解IRAK4安全有效地缓解皮炎症状。
该研究为治疗IRAK4驱动的炎症性疾病提供了一系列高效、安全、代谢稳定的候选分子，也验证了“连接子刚化”策略在提升PROTAC分子类药性中的关键作用。
海南大学为该论文第一通讯单位，药学院刘进副研究员（最后通讯），黄玲教授、陈建军教授为共同通讯作者，硕士研究生范亚鹏、马荣祥和Kabonde Makasa Njobvu为共同第一作者。该项工作得到了国家自然科学基金、海南省自然科学基金、海南大学科研启动经费等项目支持。
全文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c01620
来源：海南大学药学院
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